DNA甲基化

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結構基因含有很多CPG 結構, 2CPG 和2GPC 中兩個胞嘧啶的5 位碳原子通常被甲基化, 且兩個甲基集團在DNA 雙鏈大溝中呈特定叁維結構。基因組中60%~ 90% 的CPG 都被甲基化, 未甲基化的CPG 成簇地組成CPG 島, 位于結構基因啓動子的核心序列和轉錄起始點。有實驗證明超甲基化阻遏轉錄的進行。DNA 甲基化可引起基因組中相應區域染色質結構變化, 使DNA 失去核酶ö限制性內切酶的切割位點, 以及DNA 酶的敏感位點, 使染色質高度螺旋化, 凝縮成團, 失去轉錄活性。5 位C 甲基化的胞嘧啶脫氨基生成胸腺嘧啶, 由此可能導致基因置換突變, 發生堿基錯配: T2G, 如果在細胞分裂過程中不被糾正,就會誘發遺傳病或癌症, 而且, 生物體甲基化的方式是穩定的, 可遺傳的。

DNA 甲基轉移酶有兩種: 1) DNM T1, 持續性DNA 甲基轉移酶---- 作用于僅有一條鏈甲基化的DNA 雙鏈, 使其完全甲基化, 可參與DNA 複制雙鏈中的新合成鏈的甲基化,DNM T1 可能直接與HDAC (組蛋白去乙酰基轉移酶) 聯合作用阻斷轉錄; 2)DNM T3a、DNM T3b從頭甲基轉移酶, 它們可甲基化CPG, 使其半甲基化, 繼而全甲基化。從頭甲基轉移酶可能參與細胞生長分化調控, 其中DNM T3b在腫瘤基因甲基化中起重要作用。

DNA 去甲基化有兩種方式: 1) 被動途徑: 由于核因子N F 粘附甲基化的DNA , 使粘附點附近的DNA不能被完全甲基化, 從而阻斷DNM T1 的作用; 2) 主動途徑: 是由去甲基酶的作用, 將甲基集團移去的過程。在DNA 甲基化阻遏基因表達的過程中, 甲基化CPG 粘附蛋白起著重要作用。雖然甲基化DNA 可直接作用于甲基化敏感轉錄因子E2F、CREB、A P2、CM ycöM yn、N F2KB、Cmyb、Ets, 使它們失去結合DNA 的功能從而阻斷轉錄, 但是, 甲基化CPG 粘附分子可作用于甲基化非敏感轉錄因子(SP1、CTF、YY1) , 使它們失活, 從而阻斷轉錄。人們已發現5 種帶有恒定的甲基化DNA 結合域(MBD ) 的甲基化CPG 粘附蛋白。其中M ECP2、MBD1、MBD2、MBD3 參與甲基化有關的轉錄阻遏;MBD1 有糖基轉移酶活性, 可將T 從錯配堿基對TöG 中移去,MBD4 基因的突變還與線粒體不穩定的腫瘤發生有關。在MBD2 缺陷的小鼠細胞中, 不含M ECP1 複合物, 不能有效阻止甲基化基因的表達。这表明甲基化CPG 粘附蛋白在DNA 甲基化方式的選擇, 以及DNA 甲基化與組蛋白去乙酰化、染色質重組相互聯系中的有重要作用。

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